Tomek pisze:Dzięki, że o tym Rafał napisałeś, bo ja nigdy nie pomyślałem o czasie uwalniania i rozdrabnianiu. Takie rozdrobnienie wg tego opisu wpływa też okres półtrwania leku. Wspomniano, że osłony są zastosowane żeby nie było potrzebne ciągłe podawanie nowej dawki. Czyli jak rozumiem przy rozdrabnianiu może się zdarzyć tak, że pacjent po pewnym czasie nie odczuwa już leku i jego zachowanie może się wahać (chyba).
Rafał, kapsułki zaliczają się do metody inkorporowania? Jedna farmaceutka doradziła mi kiedyś, że stara metoda z kapsułkami jest taka, że rozkłada się je na pół i zatyka połówki chlebem, otrzymując w ten sposób dwie mniejsze kapsułki. Czasami chyba zdarzają się też kapsułki, które można rozłożyć i podać proszek z płynem czy jedzeniem - np. leki osłonowe przy antybiotyku. Chyba w takim wypadku nie ma aż takiej różnicy. Może wiesz coś na ten temat.
Nowoczesne tabletki [postacie leków o modyfikowanym uwalnianiu] to są skomplikowane konstrukcje, informację czy mamy do czynienia z taka tabletką znajdziecie na opakowaniu w postaci skrótu:
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Sustained release – SR, Extended release – ER, Prolonged release, Prolongatum, Retard, Long Depot,
Tabletki o opóźnionym uwalnianiu: Delayed release np.: Enteric coated – EC,
Tabletki o pulsacyjnym uwalnianiu,
Tabletki o przyspieszonym uwalnianiu immediate release IR,
Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu Controled release CR, OROS, MUPS, ZOK
oraz w ulotce, dlatego należy czytać te kilometrowe ulotki.
Rozdrabnianie takich tabletek zmieni farmakokinetykę leku.
Kapsułki to nie inkorporowana postać, a z tym chlebem to dobry pomysł
To co znajduje się w kapsułce to jakby minitabletki, które się "wysypią" dopiero gdzieś tam głęboko w układzie pokarmowym.
Te osłonowe preparaty to np bakterie kwasu mlekowego, kiedyś to brałem i rzeczywiście się wysypuje, i wg. mnie jest to złe bo mylące, może spowodować że ktoś sobie pomyśli skoro można wysypać to, to wysypię tamto, a to nie prawda, bakterie kwasu mlekowe to probiotyk, i nie ma znaczenia jak to pochłoniemy, bo to taki "skoncentrowany jogurt". Natomiast wysypanie z kapsułki leku może zmienić np zneutralizowąć całkowicie jego działanie.
Preparaty które można wysypywać a nawet trzeba wysypywać przed użyciem powinny być pakowane w saszetki.
Wklejam poniżej ciekawy artykuł w którym jest o pęcznieniu, inkorporowaniu, drodze tabletki w przewodzie pokarmowym itd. I link gdyby przestał kiedyś działać -
link do artykułu
Wybrane aspekty technologii leków o modyfikowanym uwalnianiu
Dorota Haznar1, Grzegorz Garbacz2
1 Katedra Technologii Postaci Leku, Akademia Medyczna, Wrocław
2 Katedra Biofarmacji i Technologii Farmaceutycznej, Uniwersytet Ernst-Moritz-Arndt, Greifswald
W początkowym okresie rozwoju farmakologii
i nauk farmaceutycznych dążenie do polepszenia
efektów terapeutycznych związane było z pozyskiwaniem
nowych substancji aktywnych, obecnie
natomiast cel ten osiągany jest coraz częściej poprzez zmiany w sposobie podawania substancji leczniczej.
Technologia postaci leku stanowi doskonałe
narzędzie do optymalizacji farmakoterapii w oparciu o obecną już na rynku substancje aktywną. Zastosowanie
odpowiednich substancji pomocniczych lub
odpowiedniego postępowania technologicznego pozwala
na modyfi kacje w szerokim zakresie farmakokinetyki
uwalniania substancji leczniczej z postaci leku.
Inaczej mówiąc pozwala uzyskać zarówno leki o szybkim
działaniu jak i działające długotrwale.
Definicje
Zgodnie z dokumentami Europejskiej Agencji do
Spraw Rozwoju Leków (EMEA – The European Agency
for the Evaluation of Medicinal Product) oraz
Amerykańskiej Agencji do Spraw Rejestracji Leków
(FDA – Food and Drug Administration) postacie leków
o modyfi kowanym uwalnianiu (modifi ed released
dosage form – MR) są defi niowane jako postać leku,
gdzie szybkość, profi l lub miejsce uwalniania substancji
aktywnej jest inna w porównaniu do konwencjonalnej
formy podawanej tą samą drogą. Zmiana
ta jest osiągana poprzez zastosowanie odpowiedniej
formulacji lub metody produkcji. Zalicza się tu
postacie leku:
– o przedłużonym uwalnianiu,
– o opóźnionym uwalnianiu,
– o pulsacyjnym uwalnianiu,
– o przyspieszonym uwalnianiu.
Głównym celem przygotowania postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu, o czym mówi wspomniany
dokument, jest uzyskanie terapeutycznych lub innych
korzyści, niemożliwych do osiągnięcia przy zastosowaniu
konwencjonalnych postaci leku.
Cel ten może zostać osiągnięty poprzez uzyskanie
zmniejszenia częstotliwości dawkowania leku,
a tym samym poprawę zdyscyplinowania pacjenta
w regularnym przyjmowaniu leku (poprawa compliance).
Możliwe jest to również przez redukcję wahań
stężeń leku we krwi, w efekcie czego uzyskuje
się zmniejszenie nasilenia i częstotliwości występowania
działań niepożądanych zależnych od stężenia,
bądź uzyskuje się poprawę efektywności działania. Zadanie to jest także możliwe do osiągnięcia
poprzez uzyskanie kontroli miejsca uwalniania,
dzięki czemu można uzyskać zwiększenie biodostępności
substancji leczniczej lub też zmniejszenie
działania drażniącego wywieranego przez substancję leczniczą.
Substancje lecznicze dla których przygotowuje się
postacie leków o przedłużonym uwalnianiu muszą
jednak odpowiadać określonym kryteriom, których spełnienie gwarantuje bezpieczeństwo farmakoterapii.
W przypadku leków o przedłużonym i opóźnionym
uwalnianiu w wyżej wymienionym dokumencie
EMEA stwierdzono, że ich opracowanie i stosowanie
powinno być poparte dobrze udokumentowaną
potrzebą kliniczną. Wymaga się, aby substancja
lecznicza stosowana w postaciach o przedłużonym
uwalnianiu była skuteczna i bezpieczna oraz, aby
posiadała dobrze określoną zależność między dawką
a efektem terapeutycznym (najbardziej pożądana
jest zależność liniowa) oraz, aby efekt terapeutyczny
uzyskiwany przez jej podanie, był co najmniej
porównywalny z efektem uzyskiwanym przy zastosowaniu
konwencjonalnej postaci leku, przy równoczesnym
zmniejszeniu działań niepożądanych. Postać
leku o przedłużonym uwalnianiu nie może być też stosowana
dla substancji, które wymagają dla swojego
optymalnego działania zastosowania etapu odstawienia
(wash out periods).
Natomiast leki o opóźnionym uwalnianiu, najczęściej
stosowane doustnie, są konstruowanie dla
ochrony przewodu pokarmowego przed szkodliwym
działaniem substancji leczniczej. Postać leku o opóźnionym
uwalnianiu jest też wskazana, gdy substancja
lecznicza ulega degradacji pod wpływem pH soku
żołądkowego, lub gdy pożądane jest uwalnianie substancji
leczniczej w konkretnym miejscu przewodu
pokarmowego (np. dla poprawienia dostępności biologicznej).
Wśród leków o modyfi kowanym uwalnianiu możemy
wyróżnić: stałe doustne postacie leku, leki do
podawania pozajelitowego, a także transdermalne
postacie leku.
Stałe doustne postacie leku
o modyfi kowanym uwalnianiu
Około 80% leków sprzedawanych na świecie przeznaczonych
jest do podawania przez przewód pokarmowy.
Doustna droga podania leków jest najbardziej
akceptowalną przez pacjentów drogą podania leków.
Jest to związane z łatwością aplikacji, a także z faktem,
że jest to jedna z najbardziej fi zjologicznych dróg
wnikania substancji do organizmu człowieka. Jednak
substancja lecznicza podana tą drogą napotyka
na liczne bariery ograniczające jej wchłanianie, takie
jak: skrajne zmienne wartości pH żołądka (wahania
od około 1 do około 7, zależne od stanu prandialnego),
aktywność układów enzymatycznych, przenikalność
śluzu pokrywającego przewód pokarmowy,
białka
efflux systemu. Ponadto fizjologiczne warunki
panujące w przewodzie pokarmowym: zmienna
szybkość pasażu (motorka przewodu pokarmowego
ulega spowolnieniu po posiłkach), ilość płynów
(w fazie na czczo – fasted dostępna ilość płynu waha
się od 20 do 350 ml, podczas gdy po posiłku – fed,
może wynosić w żołądku nawet do 1600 ml) w istotny
sposób wpływają na biodostępność [10]. Dzięki
zastosowaniu modyfikacji postaci leku możliwe jest
ograniczenie wpływu czynników fizjologicznych przewodu
pokarmowego na biodostępność substancji
leczniczej oraz ograniczenie znacznych wahań stężeń
we krwi podawanej substancji . Z tego powodu
największą grupą preparatów o modyfikowanym
uwalnianiu są stałe, doustne postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu.
Istnieje wiele możliwości klasyfikacji leków o modyfikowanym uwalnianiu, mogą być to systemy proste
lub złożone (jednomodułowe lub wielokompartmentowe),
ulegające dezintegracji lub nie. Najczęściej
stosowanym, opartym na ocenie zastosowanej do
wytwarzania technologii oraz mechanizmu uwalniania
substancji leczniczej z postaci leku, jest podział
na nośniki powlekane, w tym membranowe, matrycowe
oraz hybrydowe, będące połączeniem dwóch
wcześniej wymienionych rodzajów.
Postępowaniem technologicznym, w wyniku
którego możemy otrzymać leki o modyfikowanym
uwalnianiu jest powlekanie, inkorporacja lub rozpuszczenie
w nośniku oraz modyfikacje dotyczące samej
substancji leczniczej.
Modyfikacja uwalniania poprzez
powlekanie
Powlekanie w technologii farmaceutycznej jest
znane od XIX wieku i było stosowane do powlekania
tabletek głównie powłoczkami cukrowymi w procesie
drażowania. Powłoczki te miały na celu ochronę
substancji przed działaniem niekorzystnych warunków
środowiska zewnętrznego lub miały maskować
nieprzyjemny smak substancji leczniczej. W latach
50. ubiegłego wieku zidentyfikowano polimery,
których zastosowanie prowadziło do uzyskania powłoczek
zbliżonych właściwościami do otoczek cukrowych
i tym samym wprowadzono na rynek pierwszą
tabletkę powlekaną.
Do modyfikacji uwalniania substancji leczniczej
z postaci leku wykorzystuje się powlekanie związkami
wielkocząsteczkowymi w procesie powlekania metodą
rozpyłową lub też elektrostatycznie.
Najczęściej stosowane do powlekania polimery
można podzielić na trzy podstawowe grupy:
1) rozpuszczalne w przewodzie pokarmowym (metyloceluloza,
powidon, makrogole);
2) rozpuszczalne w zależności od pH (Eudragity-polimetakrylany
z grupami kwasowymi lub zasadowymi,
octanoftalan celulozy);
3) nierozpuszczalne w przewodzie pokarmowym
(etyloceluloza, nitroceluloza, octan celulozy, Eudragit RL i RS).
Powlekaniu mogą być poddawane gotowe postacie
leku – tabletki lub kapsułki, lub też produkty
pośrednie – granulat lub peletki, a dzięki odpowiedniemu
doborowi powłoczek możliwa jest kontrola
szybkości, a także miejsca uwalniania substancji leczniczej.
Powlekanie gotowych postaci leku wykorzystywane
jest najczęściej do uzyskiwania preparatów
(tabletek lub kapsułek) o opóźnionym uwalnianiu,
z których substancja lecznicza jest uwalniana w określonym
odcinku przewodu pokarmowego np. tabletki
dojelitowe. Rzadziej metoda ta jest używana do
uzyskiwania preparatów o przedłużonym uwalnianiu.
Kontrola szybkości uwalniania substancji leczniczej
uzyskiwana jest natomiast poprzez zastosowanie
zróżnicowanej grubości powłoczek z polimerów
rozpuszczalnych (czynnikiem kontrolującym jest
szybkość rozpuszczenia powłoczki) lub nierozpuszczalnych
(czynnikiem kontrolującym jest szybkość dyfuzji
przez powłoczkę lub czas pęknięcia powłoczki)
w przewodzie pokarmowym .
Najczęściej
wykorzystuje się powlekanie pośrednich form – czyli
granulatów lub peletek, przy czym cały półprodukt
dzielony jest na kilka części, na które nanoszone
są powłoczki różnej grubości. Dzięki temu
uzyskuje się różny początek (różny lag time) oraz
różną szybkość uwalniania substancji leczniczej z poszczególnych
części granulatu, a po ich zmieszaniu,
powleczony granulat lub peletki umieszcza się w kapsułkach
lub tabletkuje. Postępowanie to umożliwia
uzyskiwanie specyficznej kinetyki uwalniania.
Metoda ta jest wykorzystywana
do produkcji systemów wielokompartmentowych
(MUPS – Multiple Unit Pellet System) i uzyskiwania
kinetyki uwalniania zbliżonej do kinetyki zerowego
rzędu.
Systemy matrycowe
Ze względu na prostą technologię wytwarzania
jednorodnych systemów oraz stosunkowo dużą
możliwość modyfikacji kinetyki uwalniania substancji
leczniczej oraz zastosowaniu różnych polimerów,
systemy matrycowe stanowią jeden z najpopularniejszych
sposobów uzyskiwania stałych doustnych
postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu.
W systemach tych substancja lecznicza jest równomiernie
rozpuszczona lub rozproszona w matrycy.
Elementem decydującym o mechanizmie i kontroli
kinetyki uwalniania jest materiał, z którego ją wykonano.
Zasadniczo wyróżniamy matryce ulegające
pęcznieniu w przewodzie pokarmowym oraz takie,
które jej nie ulegają. W obrębie tej drugiej grupy możemy
wyróżnić matryce ulegające erozji bądź trawieniu,
a tym samym zmieniające swoją geometrię
w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy oraz
takie, które przechodzą przez przewód pokarmowy
w postaci niezmienionej.
Matryce niepęczniejące – niezmieniające
swojej geometrii
Matryce niepęczniejące i niezmieniające swojej
geometrii w przewodzie pokarmowym wykonane
są z polimerów nierozpuszczalnych i nieulegających
trawieniu w przewodzie pokarmowym. Mogą to być:
PCV (polichlorek winylu), PE (polietylen),
octan celulozy, polistyren, żywice
silikonowe.
Substancja lecznicza jest inkorporowana
w matrycy i wypełnia sieć
kapilar powstałych pomiędzy nierozpuszczalnymi
składnikami matrycy.
W trakcie pasażu przez przewód pokarmowy
substancja lecznicza ulega
rozpuszczaniu (zwykle ze stałą prędkością,
zależną od rodzaju substancji
i ewentualnie zastosowanych substancji
pomocniczych), a na jej powierzchni
powstaje roztwór nasycony. W wyniku
rozpuszczania dochodzi do powstawania
w matrycy kanałów wypełnionych
roztworem nasyconym, a droga
dyfuzji substancji na powierzchnię
matrycy ulega wydłużeniu w trakcie
pasażu przez przewód pokarmowy.
Elementem kontrolującym i modyfikującym uwalnianie substancji leczniczej
jest wydłużenie drogi dyfuzji
oraz w niektórych przypadkach zmiana powierzchni
rozpuszczania. W pierwszym etapie, gdy substancja
znajduje się na powierzchni matrycy i droga dyfuzji
jest krótka, następuje szybkie rozpuszczanie i uwalnianie
substancji, co stanowić może rodzaj dawki inicjującej
w dalszym etapie proces uwalniania ulega
spowolnieniu, a uwalnianą ilość substancji aktywnej
można uznać za dawkę podtrzymującą.
Systemy niepęczniejące ulegające erozji
lub trawieniu
Systemy niepęczniejące ulegające erozji są wykonane
na bazie związków, najczęściej nieorganicznych,
nierozpuszczalnych w przewodzie pokarmowym, jednak
ulegających w trakcie pasażu erozji. Wykorzystuje
się tu takie związki jak: węglan wapnia, siarczan
wapnia, krzemionka koloidalna. Natomiast
systemy niepęczniejące ulegające trawieniu przygotowywane
są najczęściej ze związków lipofilowych:
wosków, olbrotu, stałych glicerydów kwasów tłuszczowych
np.: mono- i di- glicerydów kwasu stearynowego
i palmitynowego lub ich mieszaniny. Substancja lecznicza może być w matrycy równomiernie
rozproszona (głównie w przypadku matryc
ze związków nieorganicznych) lub też rozpuszczona
(głównie matryce tłuszczowe). W przypadku matryc
tłuszczowych rozproszenie lub rozpuszczenie substancji
leczniczej jest związane bezpośrednio z właściwościami
substancji leczniczej, a konkretnie z jej
lipofilnością. W trakcie pasażu przez przewód pokarmowy
w wyniku erozji lub trawienia matrycy dochodzi
do uwalniania substancji leczniczej. Szybkość tych
procesów oraz zmiana powierzchni matrycy są elementami
modyfikującymi i kontrolującymi kinetykę
uwalniania substancji leczniczej.
Obecnie trwają też prace nad wykorzystaniem stałych
lipidowych nanocząstek (SLN), lipidowych nanostruktur
nośnikowych (NLC) oraz koniugatów lipidów
z lekiem (LDC), w celu uzyskania modyfikacji uwalniania
w doustnych postaciach leku.
Matryce pęczniejące
Podstawą tworzenia matryc pęczniejących jest
użycie hydrofilowych polimerów ulegających pęcznieniu
w środowisku wodnym. W tym celu stosuje się
naturalne
i półsyntetyczne związki wielkocząsteczkowe
takie jak: pochodne celulozy (metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza,
hydroksypropylometyloceluloza,
sól sodowa karmelozy), alginiany, poliarylany. Substancja
lecznicza jest najczęściej równomiernie rozproszona
w matrycy, a technologia przygotowania
tego rodzaju matryc nie nastręcza większych trudności.
Po zetknięciu z roztworem wodnym, wierzchnia
warstwa tabletki ulega spęcznieniu, tworzy się
warstwa żelu o zwiększonej lepkości. Warstwa ta
powoduje zahamowanie wnikania wody do matrycy
oraz zahamowanie dyfuzji substancji leczniczej na
powierzchnię, a w konsekwencji opóźnienie jej uwalniania. W wyniku tych dwóch procesów
– ograniczonej dyfuzji i powstawania roztworu nasyconego,
w głębszych warstwach matrycy dochodzi
do zmniejszenia szybkości rozpuszczania substancji
leczniczej. W trakcie pasażu przez przewód
pokarmowy zewnętrzna powierzchnia żelu ulega rozluźnieniu,
a także ścieraniu odsłaniając mniej spęczniałe
warstwy żelu. Dochodzi ponadto do zmiany
powierzchni matrycy, co ma istotny wpływ na profil
uwalniania substancji leczniczej. Sam proces
uwalniania substancji leczniczej odbywa się według
dwóch mechanizmów – dyfuzji z matrycy lub
ścierania wraz z żelem. Substancje łatwo rozpuszczalne
w wodzie (np. metoprolol) uwalniają się
głównie na drodze dyfuzji, podczas gdy w przypadku
substancji trudno rozpuszczalnych (np. nifedypina)
przeważa uwalnianie na drodze ścierania żelu. Należy jednak zaznaczyć, że oba procesy zawsze
współistnieją, a przewaga jednego z nich jest zależna
od właściwości substancji leczniczej. Elementem
modyfikującym uwalnianie substancji leczniczej
w matrycach pęczniejących jest opóźnienie dyfuzji do
i z matrycy oraz zmiana jej powierzchni.
Matryce pęczniejące stanowią chyba największą
grupę stałych doustnych postaci leku o modyfikowanym
uwalnianiu, co jest bezpośrednio związane
z szerokimi możliwościami, jakie dają bardzo zróżnicowane
właściwości polimerów hydrofilowych.
Związki wielkocząsteczkowe charakteryzuje się za
pomocą parametrów takich jak: masa cząsteczkowa,
stopień pęcznienia oraz lepkość powstającego
żelu. Szeroki zakres wartości tych parametrów w połączeniu
z możliwością zastosowania gradientu stężeń,
pozwala na znaczne modyfikacje czasu rozpadu
matrycy oraz profilu uwalniania substancji leczniczej.
Jednymi z częściej stosowanych w technologii stałych
doustnych postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu
są hyroksypropyloceluloza (HPC) oraz hydroksypropylometyloceluloza
(HPMC), będące hydrofilowymi
pochodnymi celulozy o strukturze eterów. Polimery
te występują w wielu odmianach o różnej masie cząsteczkowej,
stopniu rozdrobnienia, pęcznienia i lepkości,
które to parametry pozwalają na osiągnięcie
bardzo różnych parametrów uwalniania substancji
leczniczej z postaci leku.(…)
Modyfikacja tylko jednego parametru charakteryzującego
polimer lub też jego zmiana powoduje
bardzo znaczne różnice. Daje to bardzo duże możliwości
modyfikacji uwalniania substancji leczniczej,
co jest niewątpliwą zaletą. Należy jednak pamiętać,
że działania tego rodzaju mogą powodować uzyskiwanie
odmiennych profili uwalniania, a tym samym
trudno będzie uzyskać równoważną dostępność farmaceutyczną
uwalnianej substancji leczniczej.
Modyfikacja uwalniania poprzez zmianę
formy substancji leczniczej
Wśród stosowanych w terapii leków wiele zalicza
się do związków trudno rozpuszczalnych w wodzie,
w celu uzyskania pożądanej dostępności
biologicznej konieczne jest zwiększenie szybkości
ich rozpuszczania. W technologii farmaceutycznej
substancja lecznicza stosowana jest zwykle w postaci
krystalicznej, a szybkość rozpuszczania zależy
nie tylko od jej właściwości, ale także od powierzchni
rozpuszczania, czyli od stopnia rozdrobnienia substancji.
Jednym z częściej stosowanych zabiegów
przyspieszających rozpuszczanie jest mikronizacja,
prowadząca do znacznego zwiększenia powierzchni
rozpuszczania. Mikronizacja może być uzyskiwana
poprzez zastosowanie starszych metod, takich
jak mielenie w młynach strumieniowych lub też przy
użyciu nowoczesnych metod z wykorzystaniem dwutlenku
węgla w stanie nadkrytycznym. Pewnych
trudności może nastręczać fakt, iż substancja lecznicza
może występować w różnych odmianach polimorficznych kryształów charakteryzujących się innymi
właściwościami fizycznymi. Z tego powodu podejmowane
są próby zastosowania w technologii farmaceutycznej
substancji leczniczej w postaci amorficznej,
którą w trakcie całego procesu rozpuszcza się z tą
samą prędkością (w przypadku kryształów w czasie
zmienia się powierzchnia rozpuszczania, a tym
samym jego szybkość). Przykładem takiego rozwiaznia jest system Threeform, w którym amorficzna nifedypina
jest stabilizowana za pomocą mieszaniny
polimerów, w pewnym stopniu kontrolujących także
uwalnianie. W celu modyfikacji właściwości substancji
leczniczej stosuje się także solubilizacje, kompleksowanie
lub stałe rozproszenia.
Leki o przyspieszonym uwalnianiu
Stosunkowo nową i podlegającą dynamicznemu
rozwojowi grupą preparatów o modyfikowanym
uwalnianiu są tabletki ulegające rozpadowi w jamie
ustnej, tak zwane orodispersible tablet. Mianem tym
określane są przez Farmakopeę Europejską preparaty
przeznaczone do aplikacji w jamie ustnej, które
w warunkach standardowych ulegają samoczynnemu
rozpadowi na cząstki <3 mm w czasie poniżej 3
minut. Preparaty te dostępne są pod postacią tabletek
lub filmów polimerowych, których spontaniczny
i bardzo szybki rozpad inicjowany jest przez sorpcję
wody. W terapii niniejsze postaci leku podawane
są z małą ilością płynów (około 1–5 ml), lub bez
dodatkowego podawania cieczy, a płyn potrzebny
do ich rozpadu stanowi ślina obecna w jamie ustnej. Celem uzyskania szybkiego rozpadu lub szybkiej
charakterystyki uwalniania preparatów przeznaczonych
do aplikacji w jamie ustnej, zastosowanie znajdują
dość nietypowe dla stałych doustnych postaci
leku metody wytwarzania. Warunkują one wytworzenie
produktów cechujących się dużą hydrofilnością
oraz porowatością. Należą do nich m.in. techniki
uzyskiwania liofilizatów w formie monolitów, co może
odbywać się bezpośrednio w blistrach, formowania
mas zawierających odpowiednie ilości rozpuszczalników
i ich dosuszania (moulding), suszenia
rozpyłowego i następującego
po nim tabletkowania z substancjami
rozsadzającymi (np. kwas cytrynowy
z wodorowęglanem sodu, kroskarmeloza
sodowa). Innymi metodami
produkcji są: ekstruzja (często
z zastosowaniem organicznych rozpuszczalników),
procesy granulacji na
ciepło bez udziału fazy wodnej (melt
granulation), procesy przejść fazowych
w matrycach zbudowanych z alkoholi
cukrowych o różnych temperaturach
topnienia (np ksylitol tt 93–95°C oraz
manitol tt 166°C), wytwarzanie matryc
porowatych w procesie sublimacji
jednego ze składników matrycy pod
zmniejszonym ciśnieniem (np. kamfory).
Z uwagi na hydrofilność matryc porowatych, oraz częstokroć
ich słabe właściwości mechaniczne konieczne
jest używanie wysokiej klasy opakowań o szczególnie
niskiej przenikalności dla pary wodnej. Zastosowanie
odmiennych technik produkcji oraz specyficzne
właściwości produktów rodzą także konieczność zastosowania
niestandardowych metod badania właściwości
biofarmaceutycznych oraz kontroli jakości
produktów.
Elementy opieki farmaceutycznej –
informacje dla pacjenta przyjmującego leki
o modyfikowanym uwalnianiu
Przyjmowanie leków o modyfikowanym uwalnianiu
wymaga niekiedy od pacjentów specyficznego
postępowania, o czym powinni oni zostać poinformowani
przez farmaceutę. Przede wszystkim należy
pamiętać, że leki o przedłużonym uwalnianiu są najczęściej
dawkowane raz lub dwa razy na dobę. Informacja
o częstotliwości dawkowania może być
szczególnie istotna w przypadku zmiany klasycznej
postaci leku na postać o przedłużonym uwalnianiu.
Jej brak może być przyczyną błędu lekowego prowadzącego
do przedawkowania i nasilenia się działań
niepożądanych i toksyczności.
Preparaty o modyfikowanym uwalnianiu przy
przyjmowaniu powinny być popijane około 250 ml
letniej wody, ma to istotne znaczenie w przypadku
pęczniejących systemów matrycowych przyjmowanych
na czczo, kiedy ilość płynu w przewodzie pokarmowym
waha się od 30–130 ml i jest zbyt mała
do prawidłowego zapoczątkowania uwalniania substancji
leczniczej.
Należy także uprzedzić pacjenta, że leki o modyfikowanym uwalnianiu nie mogą być kruszone
lub dzielone, chyba że producent leku w ulotce zaznaczył,
że jest to dopuszczalne wzdłuż specjalnej
podziałki. Dzielenie w innym miejscu lub kruszenie
tabletki powoduje naruszenie jej konstrukcji i zmianę
powierzchni uwalniania/rozpuszczania substancji
leczniczej, co prowadzi do nieprzewidywalnych zmian
kinetyki uwalniania i może być przyczyną przedawkowania
(np. przy rozkruszeniu tabletek powle kanych).
Powinno się także uprzedzić pacjentów przyjmujących
matryce niepęczniejące i nieulegające erozji
w przewodzie pokarmowym, że obecność w kale
„niezmienionej tabletki” jest normalnym zjawiskiem
i nie powoduje braku uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej.
Podsumowanie
Coraz większe trudności z odkrywaniem nowych,
bezpiecznych substancji aktywnych, a także coraz
ostrzejsze wymagania organów odpowiadających za
bezpieczeństwo stosowania leków powodują, że coraz
częściej w dążeniu do poprawy farmakoterapii
sięga się po zmiany w technologii postaci leku. Modyfikacja uwalniania substancji aktywnej z postaci leku
pozwala bowiem na skuteczną kontrolę stężenia leku
we krwi pacjenta, zwiększenie biodostępności i co
za tym idzie zmniejszenie stosowanych dawek. Dzięki zastosowaniu stałych doustnych leków o modyfikowanym uwalnianiu możliwe jest uzyskanie bardzo
dobrych efektów terapeutycznych przy równoczesnym
ograniczeniu działań niepożądanych. W powyższym
artykule przedstawiono tylko najpopularniejsze
metody uzyskiwania stałych doustnych postaci leku
o modyfikowanym uwalnianiu, co tylko w niewielkim
stopniu wyczerpuje temat. Biorąc pod uwagę tendencje
panujące na rynku farmaceutycznym należy się
spodziewać, że w najbliższym czasie to właśnie zmiany
w technologii postaci leku będą podstawą rozwoju
bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii.
